am8亚美

MicroED直接解析小分子绝对构型/手性

2023-04-26 分享


1. 手性的基本看法

手性药物(Chiral Drug),是指药物分子结构中引入手性中心后,获得的一对互为实物与镜像的对映异构体。每一对化学纯的对映异构体的理化性质有所差别(不但仅体现在旋光性上),凭据差别的命名规则可以被命名为R-型或S-型、D-型或L-型、P-型或M-型、左旋或右旋。

目前,临床上所用的药物50%是手性药物,全球销量前十的药物中有9个是手性药物。手性药物占好比此之大的原因是组成药物靶标的基本单位——氨基酸、核苷酸等都是手性结构。

手性(Chirality)是分子构型的一个重要因素。有机化合物在立体化学中被区分为种种类型的异构体,如构象异构、几何异构、旋光异构(对映异构)等。旋光异构形成的要害就在于分子具有差池称性(手性)。手性分子是不可与自己的镜像分子重合的有机化合物。

手性分子主要有三类:

1含手性原子的手性分子;

2轴手性化合物(含手性轴的旋光异构体);

3含手性面的旋光异构体。

 

2. 手性分子常见的命名规则

R/S标记法:

R/S系统是体现对映体的重要命名系统。该要领基于原子序数的优先级规则,凭据系统为每个手性中心R或S分派一个优先级,通过该系统为其每个取代基分派一个优先级。当中心的偏向使四个取代基中优先级最低的远离视察者时,视察者将看到两种可能性:如果其余三个取代基的优先级沿顺时针偏向降低,则标记为R(Rectus , 拉丁语,意为右旋); 如果逆时针偏向降低,则为S(Sinister,拉丁语,意为左旋)。( R ) 或 ( S ) 以斜体和括号书写。如果有多个手性碳,例如 (1 R ,4 S ),则数字指定每个构型之前的碳位置。

R/S标记法的判断规则:

a. 顺次次规则给手性碳相连的各基团排列巨细;

b. 将最小的基团放在离眼睛最远的地方;

c. 其它三个基团按由大到小的偏向旋转,旋转偏向是顺时针的,手性碳为R构型,旋转偏向是逆时针的,手性碳为S构型。

d. 当碰到多原子基团比较时,先从am8亚美个原子比起,原子序数大的在前。若am8亚美个原子相同,再比较与am8亚美个原子相连的其它原子,先从最大的比起,若仍相同,再比较居中的,最小的,直至比较出谁先大。

 

 

图一:(S)-Lactic acid的绝对构型

如图一所示,凭据R/S标记法的判断规则,手性中心与-H、-CH3-OH和-COOH四个基团相连,相连的am8亚美个原子划分是H、O、C、C,其中O原子序数最大,排第1,H原子序数最小,排第4,剩下两个都是碳,没法比较巨细,所以要接着往下比,-CH3的碳往下连接的三个原子从大往小排划分为H、H、H,-COOH的碳往下连接的两个原子从大往小排划分为O、H,我们要先从最大的原子比起,那么也就是用-CH3H与-COOH的O相比,O比H原子序数大,-COOH比-CH3序次高。所以-COOH和-CH3序次划分为2和3。

于是,将最小的基团放在离眼睛最远的地方,我们可以看出其它三个基团按由大到小的偏向旋转,旋转偏向是逆时针的,手性碳为S构型。

 

D/L标记法:

光学异构体可以凭据其原子的空间构型命名。D/L系统(以拉丁文 dexter 和 laevus 命名,右和左), 通过将分子与甘油醛相关联来实现。甘油醛自己是手性的,它的两个异构体标记为D和L。在这个系统中,化合物的命名类似于甘油醛,通常会爆发明确的名称,D/L标记体现化合物相关于甘油醛的右旋或左旋对映体的立体结构。甘油醛的右旋异构体实际上是D-异构体。卵白质中常见的十九种L-氨基酸中有九种是右旋的(波长为 589 nm),而D-果糖也被称为左旋糖,因为它是左旋的。确定氨基酸D/L异构形式的经验规则是“CORN”规则。

D/L标记法的判断规则:

a.  -COOH、-R、-NH2和-H(其中 R 是侧链)排列在手性中心碳原子周围;

b. 氢原子远离视察者,若CO → R → N基团围绕碳原子为中心逆时针排列,则为L型。如果顺时针排列,就是D型。

 

 

图二:L-alanine的绝对构型

 

如图二所示,凭据D/L标记法的判断规则,手性中心与-H、-COOH、-R和-NH2四个基团相连,将最小的基团(-H)放在离眼睛最远的地方,我们可以看出其它三个基团按CO → R → N基团围绕碳原子旋转,旋转偏向是逆时针的,手性碳为L构型。

 

P/M标记法:

关于含有手性轴的化合物,缺乏使用RS标记法对应的手性中心。我们看到手性轴可以与螺旋相联系,这些分子可以被看作是螺旋状的,也可以看作是螺旋桨或螺旋形结构,通常使用P/M标记法来标记其构型。

P/M标记法的判断规则:

a. 从手性轴的任意端向内看,沿着手性轴把化合物离开成近组远组

b. 确定最高优先级的近组和最高优先级的远组

c. 如果从最高优先级的近组移动到相应的远组需要顺时针旋转,螺旋是一个右手螺旋,被描述为P(或正)。逆时针旋转意味着左手螺旋,并指定为M(或负)。

 

图三:3种手性轴化合物的P/M标记法

如图三所示,凭据P/M标记法的判断规则,化合物A近组最高优先级为C原子,远组最高优先级Cl原子,按C → Cl的偏向旋转,旋转偏向是逆时针的,手性化合物M构型;化合物B近组最高优先级为N原子,远组最高优先级也为N原子,按N→ N的偏向旋转,旋转偏向是顺时针的,手性化合物P构型;化合物C近组最高优先级为C原子,远组最高优先级也为C原子,按C → C的偏向旋转,旋转偏向是顺时针的,手性化合物P构型。

 

3. 手性分子动力学精修原理与实例

单晶X射线衍射通过变态散射确定分子结构的绝对构型。当原子上的电子被看成自由电子时,对X射线的散射因子为f0,散射波与入射波的相角差为牢固值(π)。然而,差别原子对电子的束缚能力有所差别,导致核外电子的散射能力与自由电子的散射能力有所差别,散射相角也爆发一定的漂移。这种现象与X射线的波长有关,称为变态散射(Anomalous Scattering)。

而微晶电子衍射(MicroED)是通过动力学精修的方法确定分子结构的绝对构型。相比X射线,电子波是非,与物质的相互作用比 X 射线强数万倍,可以用来研究 X 射线衍射无法抵达的纳米级别的晶体质料。纵然在极微小区域也可以获得较强的电子衍射,特别适合微区、纳米区域晶相的剖析和鉴别。同时电子衍射的这个优势也带来一个问题,使得在TEM下收集到的衍射图案具有更强的动力学效应,动力学效应是结构解析的绊脚石,如图四所示。

 

图四 差别厚度的样品带来显著的动力学效应

 

关于手性结构,相同化合物在相反手性下爆发的动力学效应保存显著差别。在解析脱手性化合物相对构型的情况下,可以反过来利用两者在动力学效应的差别,通过动力学精修确认手性化合物的绝对构型。

1. 首先,我们在收集数据时会加入旋进(PED,Precession Electron Diffraction),PED可以平均化动力学效应关于衍射图案的影响,如图五所示;

 

图五:PED事情原理图示

 

2. 接下来,由于晶体的thickness, mosaicity, bending, defects等是影响动力学效应十分重要的因素,在数据处理时需要通过衍射点强度积分的双驼峰图选定用于动力学精修的衍射数据; 

 

3. 最后,使用选定的衍射数据划分精修差别手性的化合物,从二者的差别很容易确定未知手性化合物的绝对构型,图六展示了已乐成通过动力学精修方法确定绝对构型的75个案例

 

CAS号

英文名

分子式

非氢原子

68-41-7

D-Cycloserine

C3H6N2O2

7

339-72-0

L-Cycloserine

C3H6N2O2

7

73-32-5

L-Isoleucine

C6H13NO2

9

56-85-9

L-Glutamine

C5H10N2O3

10

464-49-3

D(+)-Camphor

C10H16O

11

464-45-9

(-)-Borneol

C10H18O

11

2216-51-5

(1R,2S,5R)-(-)-Menthol

C10H20O

11

616-91-1

N-Acetyl-L-Cysteine

C5H9NO3S

10

26016-98-8

Fosfomycin calcium

C3H5O4PCa

9

26016-99-9

Fosfomycin Disodium Salt

C3H5Na2O4P

10

66-84-2

D(+)-Glucosamine hydrochloride

C6H13NO5·HCl

13

13189-98-5

Fudosteine

C6H13NO3S

11

87-89-8

Inositol

C6H12O6

12

6284-40-8

N-Methyl-D-glucamine

C7H17NO5

13

61-76-7

(R)-(-)-Phenylephrine hydrochloride

C9H13NO2·HCl

13

73-22-3

L-Tryptophan

C11H12N2O2

16

81-13-0

D-Panthenol

C9H19NO4

14

51146-56-6

(S)-(+)-Ibuprofen

C13H18O2

15

72432-03-2

Miglitol

C8H17NO5

14

1119-34-2

L-Arginine hydrochloride

C6H14N4O2·HCl

13

555-30-6

3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-L-alanine Sesquihydrate

C10H13NO4

15

7481-89-2

2′,3′-Dideoxycytidine

C9H13N3O3

15

104632-26-0

Pramipexole

C10H17N3S

14

69308-37-8

(R)-Baclofen

C10H12ClNO2

14

62571-86-2

Captopril

C9H15NO3S

14

527-07-1

D-Gluconic acid sodium salt

C6H11NaO7

14

3056-17-5

Stavudine

C10H12N2O4

16

6902-77-8

Genipin

C11H14O5

16

68373-14-8

Sulbactam

C8H11NO5S

15

69655-05-6

Didanosine

C10H12N4O3

17

96020-91-6

Eflornithine hydrochloride hydrate

C6H12F2N2O2·HCl·H2O

14

5080-50-2

O-Acetyl-L-carnitine hydrochloride

C9H17NO4·HCl

15

16595-80-5

Levamisol hydrochloride

C11H12N2S·HCl

15

867-81-2

Sodium D-Pantothenate

C9H16NNaO5

16

532-03-6

Methocarbamol

C11H15NO5

17

3424-98-4

Telbivudine

C10H14N2O5

17

102518-79-6

(-)-Huperzine A

C15H18N2O

18

147-94-4

Cytosine β-D-arabinofuranoside

C9H13N3O5

17

320-67-2

5-Azacytidine

C8H12N4O5

17

36791-04-5

Ribavirin

C8H12N4O5

17

121808-62-6

Pidotimod

C9H12N2O4S

16

33125-97-2

Etomidate

C14H16N2O2

18

609799-22-6

tasimelteon

C15H19NO2

18

50-91-9

5-Fluoro-2′-deoxyuridine

C9H11FN2O5

17

143491-57-0

Emtricitabine

C8H10FN3O3S

16

123441-03-2

Rivastigmine

C14H22N2O2

19

148553-50-8

Pregabalin

C8H17NO2

11

274901-16-5

Vildagliptin

C17H25N3O2

22

80433-71-2

Calcium Levofolinate

C20H21N7O7.Ca

35

 797-63-7

D(-)-Norgestrel

C21H28O2

23

366789-02-8

Rivaroxaban

C19H18ClN3O5S

29

162359-55-9

Fingolimod

C19H33NO2

22

864070-44-0

Empagliflozin

C23H27ClO7

31

530-43-8

chloramphenicol palmitate

C27H42Cl2N2O6

37

486460-32-6

sitagliptin

C16H15F6N5O

28

 697761-98-1

Elvitegravir

C23H23ClFNO5

31

137281-23-3

Pemetrexed

C20H21N5O6

31

641571-10-0

Nilotinib

C28H22F3N7O

39

668270-12-0

Linagliptin

C25H28N8O2

35

80621-81-4

Rifaximin

C43H51N3O11

57

66108-95-0

碘海醇

C19H26I3N3O9

34

114-07-8

红霉素

C37H67NO13

52

155213-67-5

利托那韦

C37H48N6O5S2

50

1809249-37-3

瑞德西韦

C27H35N6O8P

42

84625-61-6

伊曲康唑

C35H38Cl2N8O4

49

117467-28-4

头孢妥仑匹酯

C25H28N6O7S3

41

50-55-5

利血平

C33H40N2O9

44

220127-57-1

格列卫

C29H31N7O.CH4O3S

42

97682-44-5

伊立替康

C33H38N4O6

43

231277-92-2

拉帕替尼

C29H26ClFN4O4S

40

2252403-56-6

Sotorasib

C30H30F2N6O3

41

64-86-8

Colchicine

C22H25NO6

29

18531-94-7

R-1,1''-联-2-萘酚 (R)-(+)-BINOL

C20H14O2

22

602-09-5

(+/-)-1,1'-联(2-萘酚), (+/-)-BINOL

C20H14O2

22

76189-55-4

(R)-(+)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘 (R)-BINAP

C44H32P2

46

图六:绝对构型实修案例

 

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